Идея создания общедоступного музея в г.Томске исходила от интеллигенции города. По ее настоянию городские власти в 1911 г. принимают решение об открытии Областного Сибирского научно-художественного музея им. Александра II и определяют место под строительство музейного здания. Осуществление задуманного прервалось военными и революционными событиями (1914 – 1919 гг.). 14.02.1920 г. после осмотра Архиерейского дома (бывшая усадьба золопромышленника И. Д. Асташева) комиссия приняла решение об открытии в ней “Музея старины и революции”. Пути создания музейных фондов были разнообразны. Интеллигентные, высокообразованные художники, архитекторы, преподаватели университета по крупицам собирали разбросанные войной и революцией предметы, имевшие художественную и историческую ценность. Первая экспозиция музея открылась 18.03.1922 г. Лишь в октябре 1922 г. музей получил соответствующее направлению его работы наименование “Томский краевой музей”. ( Последующие наименования музея: 1940-1946гг. Томский городской краеведческий; с 1946 г. Томский областной краеведческий музей.) Значительная роль в научной организации работы музея принадлежит одному из первых директоров (сентябрь 1922г. – апрель 1933г.) Шатилову Михаилу Бонифатьевичу (1882 – 1933 гг.). В этот период при нем работают Совет Томского краевого музея ( 1924 – 1933 гг.), Общество Изучения Томского края ( 1925 – 1928 гг.), Общество по изучению художественного творчества Томского края ( 1925 – 1926гг.?). Определяющими задачами музея были и есть исследование Томского края и просвещение широких кругов населения. Формирование музейных коллекций происходит за счет комплексного этнолингвистического и археологического изучения коренного населения Западной Сибири при взаимодействии сотрудников музея и ученых ТГУ и ТГПУ. Коллекции музея соответствуют его краеведческому профилю. Музей имеет собственное продолжающееся научное издание “Трудов..”, является инициатором и автором издания серии краеведческих сборников по истории и природе административных районов Томской области. С 1984 г., как головная организация, вошел в состав музейного объединения “Томский государственный объединенный историко-архитектурный музей”. На 1999г. в составе объединения: Томский областной краеведческий музей, Колпашевский краеведческий музей, Асиновский краеведческий музей, Нарымский музей политических ссыльных, Подгорнеский краеведческий музей. С 1999 г. по решению областной администрации данное музейное объединение получило наименование по названию головного музея.
Музей экспонирует собственные и привозные выставки, проводит интерактивные программы для разных возрастных аудиторий на материалах выставок и коллекций. Музей является методическим центром музейной работы для всех музеев области. В 1998 г. при музее начал свою работу Попечительский совет, его возглавил Председатель Государственной Думы Томской области Б. А. Мальцев.